VOL 3482
为什么同样都是被诊断为自闭症，不同的自闭症人士之间的行为表现、遇到的困难形式、需要的干预和支持方式等方面，却完全不一样？
自2013年《精神疾病诊断与统计手册第五版》（DSM-5）提出“自闭症谱系障碍”这一概念来，自闭症人士的表现异质性和遗传多样性，一直是研究和争议的焦点。
“如果你只见过一个自闭症人士，那你也只算见过一个自闭症人士（If you've met one individual with autism, you've met one individual with autism）。”
自闭症人士、自闭症之声董事会成员、美国阿德菲大学的特殊教育学教授斯蒂芬·肖尔（Stephen Shore）的这句话，在自闭症社群和研究人员中广为流传，原因就是前述长期存在的困境。
现在，科学家们在对自闭症进行更精确分类和更有针对性支持方面，迈出了重要的一步。
2025年7月9日，一项发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上的研究，通过将不同的行为与发育特征群组，同其潜在的遗传差异联系起来，发现自闭症至少有4种截然不同的亚型，并初步解释了不同类型的发生原因。
简单说，我们通常所说的“自闭症”，或许根本不是一种单一的状况，而是至少四种在生物学根源上就截然不同的亚型。
文 | 谭万能
图 | 西蒙斯基金会
自闭症有至少四个亚型
自闭症是由遗传和环境因素共同决定的，这在科学界已经基本成为共识。
但具体是哪些遗传因素，在什么样的环境因素作用下，导致自闭症人士出现哪些自闭症表现，则完全是“百家争鸣”的状态。
只有少数拷贝数变异（CNVs）或单基因突变导致的自闭症，其发生原因和对应治疗方法得到了明确。
现在，这一情况稍稍有所改观。
研究的数据来源，西蒙斯基金会赞助的SPARK自闭症研究队列
美国普林斯顿大学和西蒙斯基金会等机构组成的联合研究小组，以目前全球最大的自闭症基因库研究队列SPARK为基础，选择了5392名自闭症儿童的数据进行了研究。
研究团队使用了一个名为“通用有限混合模型”（General Finite Mixture Model, GFMM）的计算工具，这是一种能够处理多种数据类型（连续、二元、分类）的统计聚类模型。
他们首先用该模型来对这5392名儿童的239个项的表现特征进行分类。
这些特征来自标准的诊断问卷，包括《社交沟通问卷-终生版》(SCQ)、《重复行为量表-修订版》(RBS-R)、《儿童行为清单6-18岁》(CBCL)以及一份关注发育里程碑的背景历史表格。
他们将 239 个表型特征归入七个大类：社交沟通受限、局限和/或重复行为、注意缺陷、破坏性行为、焦虑和/或情绪症状、发育迟缓 (DD) 和自伤行为。
四个亚型在在七个主要表型类别上的“困难倾向性”，得分越高表示该亚型在具体行为表现上的困难越大。绿色代表社交与行为挑战型、蓝色代表混合型自闭症伴发育迟缓、橙色代表中度挑战型、洋红色代表广泛受影响型。 图源 doi: 10.1038/s41588-025-02224-z
最后，模型识别出4个稳定的自闭症表型（phenotype）的分类亚型：
社交与行为挑战型 (Social and Behavioral Challenges)：
该组占参与者的37%。
表现出核心自闭症特征，在社交和行为方面有更多困难，但没有经历显著的发育迟缓。
常伴有ADHD、焦虑等共病。
混合型自闭症伴发育迟缓 (Mixed ASD with Developmental Delay)：
该组占参与者的19%。
他们达到走路、说话等发育里程碑的时间较晚，但通常不表现出同等程度的焦虑或破坏性行为问题。
“混合型”是指该组在重复行为和社交挑战方面的差异。
中度挑战型 (Moderate Challenges)：
该组占参与者的34%。
表现出核心自闭症相关行为，但不如其他组的个体强烈，且没有发育迟缓。
通常不会同时患有精神疾病。
广泛受影响型 (Broadly Affected)：
该组是最小的群体，占参与者的10%。
他们在所有方面，包括发育迟缓、核心症状及共病，都面临着更严重、更广泛的挑战。
亚型的发生机制“非常不同”
如果仅仅是分出四个类型，其实价值并不大。
著名自闭症专家、美国耶鲁大学精神病学家及荣休教授弗雷德·沃克玛（Fred Volkmar）在接受《科学美国人》采访时就表示，如果只是单纯基于大数据来进行分类，在某种程度上，这有点“重新发明轮子”的感觉。
因为过去几十年DSM和ICD对自闭症的定义和范围的调整，本质上也是在分类。
沃克玛认为，真正让这些结果引人注目、也最具突破性的，是它们与遗传学的清晰关联。
ADOS-2量表作者、加州大学洛杉矶分校心理学家凯瑟琳·洛德（Catherine Lord）在接受同一采访时也表示，过去，科学家们曾寄望于直接通过基因来定义疾病。
“二十年前，遗传学家们曾说，‘我们甚至不再需要‘自闭症’这个诊断了；我们将直接拥有由基因定义的疾病’。” 但是，这一愿景并未实现，因为自闭症的遗传学极其复杂。
最新发布的这项研究，有望把这个愿景往前推一步。
四个亚型的表型和部分遗传学特征 图源：西蒙斯基金会/Lucy Reading-Ikkanda
该研究的通讯作者、普林斯顿大学教授奥尔加·特罗扬斯卡娅（Olga Troyanskaya）表示，“对我来说，最大的惊喜是这四个亚型之间的差异如此之大……其底层的遗传学和生物学机制非常不同。”
特罗扬斯卡娅领导的研究小组，摒弃了以往自闭症研究中采用的“以特质为中心”（Trait-centric approaches）的方法，即科学家挑选一个特质（如社交困难或重复行为），然后检查所有表现出该特质的人。
他们使用了一种“以人为中心”（Person-centered approach）的方法。“我们关注的是个体可能表现出的全部特质，而不仅仅是像智商（IQ）这样的单一特质，”特罗扬斯卡娅解释道，“这样我们就能更全面地模拟他们复杂的特质组合。”
该研究的共同第一作者阿维娅·利特曼（Aviya Litman）说，“我们的模型让我们能够做到这一点，并定义出具有共同表型特征的个体群体，这转化为了临床上相似的表现。”
而进一步的遗传学等研究，证明了该方法分出的四种亚型，在具体的发生机制方面，也存在明显的差异。
不同亚型的基因突变分别影响了哪些特定的基因功能和生物学通路
图a：新发的功能丧失型突变（dnLoF）是否集中在某些具有特定功能的基因群组，气泡大小代表富集倍数（FE），实心代表统计显著。
图b：关键基因突变带来的风险评估，左图显示在已知的“ASD风险基因”中，dnLoF所带来的高风险（OR值远大于1），而无害的同义突变（dnSyn）则没有带来额外风险（OR值接近1），右图则显示了在“FMRP靶基因”（与一种智力障碍综合征相关的基因群）中，dnLoF同样带来了显著的高风险。
图c: 基因本体论（Gene Ontology, GO）分析结果显示，每个亚型中的高影响力突变，具体破坏的生物学过程完全不一样。
图源 doi: 10.1038/s41588-025-02224-z
研究团队发现，每个自闭症亚型都有其自身的生物学特征。例如，不同的基因突变在发育的不同时期变得活跃。
进一步分析发现，四个亚型在遗传特征上的主要表现如下：
社交与行为挑战型：
表现出最高的与共病（ADHD、抑郁症）相关的常见变异风险，其新发突变也富集于出生后表达的神经元基因中。
这或许解释了为什么这些孩子没有发育迟缓，并且往往比其他三组的参与者被诊断得更晚。
混合型自闭症伴发育迟缓：
是唯一一个在罕见遗传变异上显著富集的亚型，特别是在子宫内主要表达的神经元基因中。
表明该亚型儿童的自闭症有更强的遗传成分。
中度挑战型：
突变显著富集于那些中等保守的基因中。
可能受到了相对不那么关键的基因的影响。
广泛受影响型：
突变更多地集中在那些进化上高度保守、对功能丧失极不耐受的关键基因中。
特别是在脆性X智力低下蛋白 (FMRP) 的靶基因中，新发突变与“广泛受影响型”显著关联，这与该亚型同时表现出智力障碍和情绪障碍的特征相符。
除此之外，对受突变影响的生物通路进行的分析也进一步揭示了不同的潜在机制。四个亚型中受影响最显著的生物学过程和分子功能几乎没有重叠：
社交和行为挑战型：高度富集于染色质组织、DNA 修复调控和微管活动。
中度挑战型: 强烈富集于组蛋白修饰和染色质组织。
混合型自闭症伴发育迟缓: 其特征在于神经元动作电位、膜去极化和电压门控钠离子通道活性等过程。
简而言之，四个亚型的基因突变类型不一样，基因表达对神经发育产生影响的时间段不一样，发生作用的生物通路也有明显的差异。
论文的共同第一作者、西蒙斯基金会 Flatiron 研究所计算生物学博士娜塔莉·索尔瓦尔德（Natalie Sauerwald）用一个生动的比喻解释了这些发现的重要性：
“这有助于解释为什么过去的遗传学研究常常收效甚微——那就像是在试图拼一个拼图，却没有意识到我们实际上是在看几个混在一起的不同拼图。在我们首先将个体划分为亚型之前，我们无法看到完整的画面和遗传模式。”
一个全新的范式？
论文的几位作者，对分型背后有明确的遗传学差异都显得很兴奋。
特罗扬斯卡娅表示，“理解自闭症的遗传学对于揭示导致该疾病的生物学机制、实现更早期和更准确的诊断，以及指导个性化护理至关重要。”
利特曼则认为：“这项研究为我们指明了方向，连接了各种生物通路与不同自闭症表现形式的特定假说。”
“定义具有生物学意义的自闭症亚型的能力，是实现神经发育障碍精准医疗愿景的基础，”索尔瓦尔德说。
通讯作者奥尔加·特罗扬斯卡娅（中）和第一作者阿维娅·利特曼（左） 图源：普林斯顿大学
外部的专家对研究结果也给出了比较高的评价。
“这些分组是说得通的，并且与其他研究人员的许多发现相符，”洛德说。
普林斯顿大学的钱德拉·西斯菲尔德（Chandra Theesfeld）则认为，“这是一个全新的范式，”研究人员现在可以不必再寻找一个能涵盖所有人的单一生物学解释，而是去研究驱动每个亚型的独特过程。
他认为，这一转变，可能会重塑自闭症的研究和临床护理。“这为无数新的科学和临床发现铺平了道路。”
西蒙斯基金会的詹妮弗·福斯-费格（Jennifer Foss-Feig）对此表示赞同：
“为更多自闭症个体了解遗传原因，可以带来更有针对性的发育监测、精准治疗，以及在学校或工作中量身定制的支持。这就能告诉家庭更多关于他们可能会——或可能不会——经历哪些症状，在一生中需要注意什么，以及如何为他们的未来做计划。”
自闭症有至少四种不同亚型 图源：Sora
中山大学附属第三医院邹小兵教授也对研究结果表示认可，但他也提醒，这项研究后续应该把社会环境因素考虑进去。
邹小兵说，自闭症的发生和发展，一定受到遗传和环境因素交互作用影响。自闭症的表型，在刚出生或低年龄时，可能主要受遗传（基因）因素影响，但后期（例如三岁后），就越来越受到环境，尤其是社会环境因素的影响。
例如是否实施科学干预、是否早期发现、学龄期是否发生欺凌等，对应的行为表型如社交沟通缺陷、刻板重复行为、焦虑抑郁等就会有很大不同。
他希望，未来应该将这些环境因素的数据也放到这个模型中去，就可能发现新的亚型或新的发生机制。
几位作者也承认，该研究还有很多值得提升的地方。
研究者们强调，这并不意味着只有四个类别。“这意味着我们现在有了一个数据驱动的框架，表明至少有四个——并且它们在临床和基因组中都是有意义的。”利特曼说。
但这个框架里的细节仍需要一步步的去填充，在具体的临床应用中，现阶段仍是指导意义大于实践意义。
此外，这项研究的样本中有77%是白人，不具普遍代表性，这也是其局限之一。“随着数据的增加，可能会出现更精确的亚型定义。”特罗扬斯卡娅承认。
未来，该团队希望在这个视角下深入研究更多类型的数据，包括研究基因组的“非编码”部分。
索尔瓦尔德说，“我们知道非编码基因组对自闭症有很大贡献，但我们还未能将它在这些类别的背景下进行研究。所以，我们下一步很重要的工作，将是加入这另外的98%。”
弗雷德·沃克玛博士 图源：耶鲁儿童研究中心
近年来一直在反思DSM-5中关于自闭症谱系障碍定义是否合理的沃克玛表示，“自闭症谱系概念的美妙之处在于，它道出了这种异质性。而其缺点在于，它掩盖了彼此间的差异。”
沃克玛认为，这项研究 \"说明我们的诊断方法需要更加精细\"。他表示：\"这促使我们思考新的方法\"，即如何诊断和理解自闭症：它有很多不同的亚型，而不是一个笼统的单一状况。（邹小兵教授对本文提出了审核修改建议，特此致谢。）
参考资料：
1.https://www.eurekalert.org/news-releases/1090470
2.https://www.princeton.edu/news/2025/07/09/major-autism-study-uncovers-biologically-distinct-subtypes-paving-way-precision
3.https://www.simonsfoundation.org/2025/07/09/new-study-reveals-subclasses-of-autism-by-linking-traits-to-genetics/
4.https://www.scientificamerican.com/article/four-new-autism-subtypes-link-genes-to-childrens-traits/
5. https://doi.org/10.1038/s41588-025-02224-z
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